2014年，O药和K药相继获批，拉开了肿瘤免疫治疗的大幕。中国PD-1第一梯队企业以精准的眼光和强悍的执行力，在2018-2019相继上市了4款PD-1单抗，将某些跨国大药企甩在身后。后续更多PD-(L)1单抗在国内外相继上市，以广谱疗效改写了多种肿瘤的治疗指南，也深刻改变了创新药的研发格局。

随着PD-(L)1单抗的临床应用日趋广泛，三个方面的问题逐渐凸显。

第一是耐药性问题，对PD-(L)1有效的患者有60%以上会发生耐药，且耐药机制多样复杂。

第二，疗效要求提升，不仅要无进展生存期获益，更要总生存期的长期获益。PD-(L)1单药治疗的总生存期参差不齐，甚至不能达到总生存期获益。

第三，生存期延长使肿瘤慢病化，对长期安全性和长期生活质量的需求提到更高位置。

业界通常认为，2021年之后，肿瘤免疫治疗进入“后PD1时代”。在这个阶段，针对癌症免疫循环(CIC)及肿瘤微环境的癌症免疫子循环的各个环节，可研发针对不同靶点、基于不同技术、呈现多种模式的肿瘤免疫治疗药物。实际上，不仅肿瘤免疫治疗进入了2.0时代，其他肿瘤治疗药物如ADC、激酶抑制剂等也进入了新阶段，对于各类药物的研发策略可概括为三新：新联合、新技术、新靶点。

随着研究的逐渐深入，肿瘤越来越多的特征被揭示出来，从2000年的6个到2011年的11个，再到2022年的14个。对于肿瘤治疗，同时针对多个特征很可能会比针对单个特征，表现出更好的疗效。基于这个思路，多种药物联用成为研发更优肿瘤药物的策略之一。

肿瘤免疫治疗的联用，主要有三种情形：PD-(L)1+化疗、PD-(L)1+靶向药物、PD-(L)1+免疫检查点抑制剂。

2021年之后联合治疗的临床研究达到高峰，但也暴露出一些问题。对于PD-(L)1+靶向药物的联用模式，以罗氏的阿替利珠单抗(T药)联合抗血管生成药物为例，研究显示无进展生存期和总生存期都有获益，在获批一线治疗肝细胞癌后成为著名的“T+A”疗法。

然而，T药联合卡博替尼的一项研究则未能显示总生存期获益，这可能由药物、瘤种、研究设计和执行三方面原因导致。卡博替尼二线治疗晚期肝细胞癌，客观缓解率仅有4%。该研究仅有28%的受试者为亚洲人群，其肝癌病因大多为病毒感染，而《自然》杂志发表的一项1600例患者的荟萃研究显示，免疫治疗对非病毒感染所致肝癌疗效不明显。与T+A疗法相比，类似的“可乐组合”(可瑞达+乐卫玛)研究则屡战屡败。

PD-(L)1和其他药物联用的真实机制可能比预想的复杂，对于与抗血管生成药物联用有好有坏。好处是促进肿瘤血管正常化，减轻肿瘤微环境的缺氧，增加免疫细胞效应因子的渗透，改善PD-(L)1在肿瘤微环境中的效果；坏处是过度修剪肿瘤血管加重缺氧，增加免疫抑制细胞的渗透，并减少药物渗透。对于单药治疗疗效不足的药物，选择与适当的药物联用能够实现疗效的极大提升。

想了解“后PD-1时代”肿瘤药物的新策略，请您下周一接着收听。