从羊瘙痒病说起：一种会传染的怪病

开场点明本期讲的是与两次诺贝尔奖相关的科学史，主角是一种错误折叠的蛋白质。1730 年代欧洲羊群出现行为异常、走路不稳、不断摩擦身体的疾病，被命名为羊瘙痒病。1930 年代法国兽医把病羊神经组织接种给健康羊，经漫长潜伏期后健康羊发病，科学界因此提出「慢病毒感染」的解释。

克雅氏病：人类医学里的另一条线索

1920 年克洛伊兹菲尔特、1921 年前后雅各布分别描述了快速进展的神经系统疾病患者，表现为认知障碍、运动失调与肌阵挛，数月内丧失认知与运动能力并死亡，后以两人命名。当时无人把它与羊瘙痒病联系起来，两条故事线看似分属两个世界。

库鲁病与弗雷族的丧葬习俗

1950 年代巴布亚新几内亚弗雷族中流行库鲁病，患者走路不稳、震颤、无法吞咽直至死亡，且女性和儿童患者远多于成年男性。盖杜谢克调查后锁定关键线索：当地丧葬仪式中亲属会使用死者组织包括大脑，女性和儿童参与更多，但被传播的究竟是什么仍不清楚。

海绵状脑病：三条线索第一次交汇

1959 年哈德洛发现库鲁病患者脑切片与羊瘙痒病羊的病理几乎一致，都呈海绵状空泡改变，这类疾病被统一命名为传染性海绵状脑病。盖杜谢克把库鲁病患者脑组织接种给黑猩猩，一年半到两年后黑猩猩发病，证明该病可传播。1976 年盖杜谢克获诺奖，但领奖时仍不知病原体是什么。

找不到核酸：prion 概念的诞生

按二十世纪常识，传染因子总该含核酸，但科学家始终找不到羊瘙痒病因子的核酸，灭活实验还显示它对紫外线与电离辐射有惊人抵抗力。1967 年格里夫斯提出蛋白质本身或许能传递信息。普鲁西纳在 1970 年代纯化感染物质，结果指向蛋白质，1982 年创造 prion 一词，并阐明异常折叠的朊蛋白像模板一样诱导其他朊蛋白改变构象。

1997 年诺奖：一种新的感染生物学原理

普鲁西纳因发现 prion 并阐明新的感染原理独享 1997 年诺贝尔生理学或医学奖，奖金约合一百多万美元。诺贝尔委员会的颁奖词是「一种新的感染生物学原理」。两次诺奖分别回答了两个问题：盖杜谢克证明疾病可以传播，普鲁西纳解释传播的可以是一种蛋白质构象。

疯牛病：被饲料体系放大的危机

1986 年英国出现行为异常的牛，解剖后见海绵状脑病改变，即牛海绵状脑病。调查指向肉骨粉饲料：感染动物的神经组织被加工成饲料喂养其他牛，朊病毒不易被常规加工灭活，形成危险循环。1990 年代英国出现异常年轻的克雅氏病患者，1996 年正式描述为变异型克雅氏病，研究确认其与疯牛病存在因果关系，朊病毒跨越了物种屏障。

知道了机制，却依然无药可治

从羊瘙痒病被记录至今近三百年，我们已知道朊蛋白、其编码基因、错误折叠方式与传播机制，但仍无任何能阻止或逆转人类朊病毒病进展的治疗手段，没有疫苗，也没有已证实能清除脑内 prion 的药物。约 85% 的经典克雅氏病属散发型，患者无明确感染史、家族突变或高风险暴露，第一个错误折叠的朊蛋白为何出现仍无答案，因此也缺乏一级预防手段。

prion-like 传播：留给神经科学的遗产

朊蛋白研究改变了理解神经退行性疾病的方式：阿尔茨海默病中的 β-淀粉样蛋白与 tau 蛋白、帕金森病中的 α-突触核蛋白、亨廷顿舞蹈病中的亨廷顿蛋白，都存在错误折叠这一共同主题，且在一定条件下具有类似传播的能力，可在细胞间扩散并沿神经系统蔓延，即 prion-like propagation。节目强调这并不意味着这些常见疾病具有日常人际传染性。

中心法则之外：构象也能携带信息

传统中心法则认为遗传信息储存在 DNA 中，经 RNA 翻译为蛋白质，从核酸到蛋白质不可逆。朊蛋白并未打破这条法则，而是说明生物学信息不只有核酸序列一种形式——蛋白质的三维构象同样可以携带可传播的信息。节目结尾指出，若未来能阻断异常蛋白形成种子、扩增与传播，这项技术可能不只治疗一种罕见病，而是回答如何阻止一颗错误折叠的蛋白种子摧毁一个人的大脑。